1. Tổng quan về kháng sinh vancomycin

Vancomycin là một kháng sinh glycopeptide, có tác dụng diệt khuẩn được dùng theo đường tĩnh mạch để điều trị cho những bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã được xác định nhiễm trùng Gram (+) xâm lấn, bao gồm cả Tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA).

Trên lâm sàng, điều trị bằng Vancomycin có liên quan đến một số tác dụng phụ như tổn thương thận cấp tính (AKI) và độc tính trên tai. Do phạm vi điều trị hẹp của vancomycin, nên việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) rất cần thiết để tối đa hóa hiệu quả trong khi ngăn ngừa những tác dụng phụ này. Thuốc không phù hợp dùng đơn độc để điều trị một số loại nhiễm khuẩn trừ khi đã xác định được tác nhân gây bệnh hoặc rất nghi ngờ rằng tác nhân gây bệnh có thể điều trị bằng Vancomycin.

1.1. Cơ chế tác dụng:

Vancomycin diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn. Vancomycin còn tác động trên tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn. Do vị trí tác dụng khác nhau, không xảy ra kháng chéo của vi khuẩn giữa các kháng sinh beta-lactam và vancomycin.

1.2. Phổ tác dụng

Vancomycin có phổ tác dụng hẹp trên các chủng vi khuẩn Gram (+) bao gồm:  Staphylococcus aureus (gồm cả chủng kháng methicilin - MRSA), tụ cầu coagulase - âm tính (gồm cả Staphylococcus epidermidis và các chủng kháng methicilin), liên cầu nhóm D không thuộc họ cầu khuẩn đường ruột (Streptococcus bovis), cầu khuẩn đường ruột (Enterococcus faecalis), liên cầu nhóm viridans, Corynebacterium và Clostridium (gồm cả Clostridium difficile), Streptococcus pyogenes (liên cầu beta - tan huyết nhóm A), Streptococcus agalactiae (liên cầu nhóm B), Streptococcus pneumoniae (gồm cả chủng kháng penicillin), Listeria monocytogenes, Actinomyces và Lactobacilus.

Vancomycin không có hoạt tính in vitro đối với vi khuẩn Gram (-), Mycobacterium và nấm.

Trên lâm sàng, thuốc chủ yếu được sử dụng trong các trường hợp:

- Điều trị S. aureus kháng methicilin (MRSA).

- Phác đồ thay thế trong điều trị phế cầu.

- Phác đồ kinh nghiệm trong điều trị viêm nội tâm mạc.

- Dự phòng nhiễm khuẩn phẫu thuật trên bệnh nhân có nguy cơ cao viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn trong các phẫu thuật lớn.

Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn đối với Vancomycin đường tĩnh mạch được phân loại theo nồng độ ức chế tối thiểu (MIC).

Bảng 1. Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn đối với Vancomycin

đường tĩnh mạch [2]

Chủng vi khuẩn

MIC (microgam/ml)

Nhạy cảm

Trung gian

Kháng

Staphylococcus aureus

≤2

4-8

≥ 16

Streptococcus coagulase- âm tính

≤4

8-16

≥ 32

Enterococcus spp.

≤4

8-16

≥ 32

Streptococcus beta - tan huyết

≤1

-

-

Streptococcus nhóm viridans

≤1

-

-

Nếu không thực hiện được phương pháp MIC thì không làm kháng sinh đồ với Vancomycin.

1.3. Đặc tính dược động lực học của vancomycin

- Mối liên quan Dược động học/ Dược lực học (PK/PD): Vancomycin có hoạt tính diệt khuẩn không phụ thuộc vào nồng độ. Các thông số dược động học/dược lực học (pK/pD) gồm AUC_0-24/MIC và nồng độ đáy (C_trough) giúp dự báo hiệu quả điều trị cũng như độc tính của thuốc. Theo các dữ liệu nghiên cứu, tỉ số AUC/MIC ³ 400 được coi là đích PK/PD để vancomycin đạt hiệu quả diệt khuẩn. Đối với việc điều trị nhiễm trùng xâm lấn nghiêm trọng do S. aureus, mục tiêu hiệu quả PK/PD tối ưu được coi là tỷ lệ AUC/MIC từ 400 đến 600 mg.giờ/L. Mục tiêu này dựa trên dữ liệu có sẵn cho các phân lập có MIC là 1 mcg/mL.

- Các thông số dược động học, đặc biệt là thể tích phân bố (Vd) và độ thanh thải thận (ClCr) biến thiên lớn giữa các cá thể, đặc biệt trên những bệnh nhân béo phì, báng bụng, suy thận, bệnh nhân nhiễm trùng nặng…, do đó cần thận trọng trong các tiếp cận về chế độ liều. Thêm vào đó, vancomycin là thuốc có khoảng trị liệu hẹp nên cần triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu (TDM) để duy trì AUC_0-24/MIC trong khoảng giới hạn là cần thiết để đảm bảo hiệu quả và tối thiểu hóa độc tính trên tai và thận.

- Trong hầu hết các trường hợp, MIC90 của S. aureus với vancomycin giả định chỉ từ 1mg/L trở xuống. Khi MIC > 1,5mg/L, cần có hội chẩn để cân nhắc việc sử dụng và hiệu chỉnh liều vancomycin. Nếu MIC ≥ 2, nên sử dụng kháng sinh khác thay thế do khả năng AUC_0-24/MIC không thể đạt được ở mức liều có thể dung nạp

Hình 3: Độc tính trên thận với liều nạp Vancomycin so với nhóm chứng [11]

Liều duy trì:

Liều duy trì cách liều nạp:

+  01 lần khoảng cách đưa thuốc với chế độ truyền ngắt quãng

+ Hoặc ngay sau khi kết thúc liều nạp với chế độ truyền liên tục

Cần hiệu chỉnh liều Vancomycin đường tĩnh mạch trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm theo bảng dưới đây:

Bảng 2: Liều duy trì Vancomycin theo chức năng thận [8]

 2.2. Hướng dẫn cách pha truyền:

Hoàn nguyên lọ bột thuốc chứa 500 mg hoặc 1g bằng 10 ml hoặc 20 ml nước cất pha tiêm, thu được dung dịch có nồng độ 50 mg/ml.

Pha loãng dung dịch đã hoàn nguyên chứa 500mg hoặc 1g Vancomycin bằng ít nhất 100ml hoặc ít nhất 200ml tương ứng dung dịch glucose 5% hoặc natri clorid 0,9%, dung dịch thuốc sau pha loãng có nồng độ không quá 5 mg/ml. Truyền chậm trong thời gian tối thiểu là 60 phút hoặc tốc độ truyền tối đa 10mg/phút.

Dung dịch sau hoàn nguyên 1 - 2g Vancomycin được pha loãng bằng dung dịch glucose 5% hoặc natri clorid 0,9% vừa đủ để truyền nhỏ giọt trong 24 giờ.

3. Tối ưu sử dụng để nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính trên thận của vancomycin

Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất với vancomycin là độc tính trên tai, thận, viêm tĩnh mạch và phản ứng giả dị ứng biểu hiện như ban đỏ dữ dội: hội chứng cổ đỏ (redneck) hay người đỏ (red-man), tụt huyết áp, đau và co thắt cơ.

3.1. Độc tính trên thận

1. Cơ chế gây độc tính:

Vancomycin gây tổn thương ống thận do gây độc trực tiếp, gây viêm, tạo gốc oxy hóa đồng thời gây tổn thương trực tiếp cầu thận.

Một số nghiên cứu trong phòng thí nghiệm chỉ ra rằng Vancomycin có thể làm thay đổi chức năng ty thể và gây ra sự tăng sinh phụ thuộc vào liều lượng của các tế bào ống lượn gần. Nhiều nghiên cứu tập trung vào gốc oxy hóa như một cơ chế tiềm ẩn gây độc cho thận, đặc biệt liên quan đến ống lượn gần. Do đó, chất chống oxy hóa có thể có tác dụng bảo vệ.

2. Nhận biết độc tính:

Bệnh nhân bị độc thận nếu có ít nhất 1 trong 3 điều kiện sau:

- Tăng Creatinine máu trên 0,3 mg/dL (26,5 μmol/L) so với nồng độ creatinine nền trong vòng 2 ngày (48 giờ);

- Tăng Creatinine máu trên 50% so với nồng độ creatinine nền trong vòng 7 ngày;

- Lưu lượng nước tiểu < 0,5 ml/kg/h trong 6 giờ.

Cho đến nay, không có bằng chứng nào cho thấy liều nạp có liên quan đến việc tăng độc tính trên thận.

Tổng liều hàng ngày cao gây tăng độc thận (liều tối đa 4g chỉ dùng trong viêm màng não)

Thời gian điều trị vancomycin kéo dài gây tăng nguy cơ độc tính (thông thường lớn hơn 7 ngày)

Nồng độ đáy liên quan độc tính trên thận (nồng độ đáy ≥15 mg/L).

Bệnh nhân béo phì, bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

Tình trạng lâm sàng nghiêm trọng như nằm ICU, nhiễm khuẩn huyết, thuốc cản quang hoặc thuốc độc thận dùng đồng thời như aminoglycoside, amphotericin, acyclovir,… có thể làm tăng độc tính thận cấp trên 25-50% bệnh nhân. Phối hợp vancomycin và piperacillin–tazobactam được cho là nguy cơ độc tính cao hơn so với phối hợp vancomycin và các beta lactam khác.

Bảng 3. Tối ưu sử dụng và  giảm độc tính trên thận của vancomycin [10]

Biện pháp

Diễn giải

Liều dùng thông thường dựa trên cân nặng 15–20 mg/kg

Sử dụng trọng lượng cơ thể thực tế và kết hợp với theo dõi thuốc điều trị. Hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận

Cân nhắc liều tải 25–30 mg/kg cho các trường hợp nhiễm trùng nặng (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm phổi, viêm tủy xương, viêm màng não)

Không có bằng chứng về việc tăng độc tính trên thận với liều nạp.

Sử dụng cách dùng ngắt quãng thay vì dùng liên tục

Truyền liên tục khó sử dụng và không có nhiều bằng chứng về việc giảm độc tính.

Không đạt được nồng độ vancomycin đỉnh

Nồng độ đỉnh không dự đoán được hiệu quả hoặc độc tính

Duy trì nồng độ đáy 10–15 mg/L đối với các trường hợp nhiễm trùng không nghiêm trọng

>15 mg/L tương quan yếu với hiệu quả được cải thiện, nhưng lại đánh đổi bằng mối liên hệ rõ ràng với độc tính

Duy trì sử dụng nồng độ 15–20 mg/L đối với các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng

Tăng nguy cơ độc tính tuy nhiên đảm bảo kiểm soát mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng

Cân nhắc ngừng sử dụng vancomycin nếu độc thận cấp phát triển sau ít nhất 2 ngày điều trị

Sử dụng phác đồ thay thế hiệu quả nhưng không gây độc cho thận, ví dụ như daptomycin cho nhiễm khuẩn huyết MRSA/viêm nội tâm mạc hoặc linezolid cho viêm phổi do MRSA.

Điều chỉnh thời gian điều trị theo hiệu quả chứ không phải để ngăn ngừa độc tính trên thận.

Thời gian điều trị nên hướng đến kiểm soát vi sinh. Độc tính có thể tăng lên khi điều trị kéo dài, nhưng cơ sở bằng chứng còn yếu.

Việc sử dụng đồng thời với piperacillin-tazobactam hoặc aminoglycoside nên được kết hợp với TDM và đánh giá liên tục về nhu cầu điều trị phối hợp

Có bằng chứng trung bình về độc tính hiệp đồng cần được cân nhắc lợi ích/nguy cơ.

TDM nên được sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ độc tính cao, điều trị kéo dài hoặc suy giảm chức năng thận.

Độc tính ở những bệnh nhân ít bệnh mắc kèm được điều trị dưới 10 ngày là rất hiếm gặp

Thực hiện TDM trước liều thứ tư sau khi bắt đầu hoặc điều chỉnh liệu pháp nếu chức năng thận ổn định

Thực hiện với giả thiết nồng độ đáy và AUC ổn định

3.2. Phản ứng liên quan đến truyền tĩnh mạch

Truyền tĩnh mạch liều nạp (bolus) vancomycin có thể dẫn đến hạ huyết áp quá mức (bao gồm cả sốc, thậm chí ngừng tim), phản ứng giống giải phóng histamin (histamin-like reactions), phát ban dát sần hoặc ban đỏ (hội chứng người đó “red man syndrome" hoặc cổ đỏ “red neck syndrome"). Các phản ứng sẽ dần biến mất khi dừng truyền. Để tránh các phản ứng này, cần pha loãng dịch truyền vancomycin (2,5 - 5 mg/ml) và truyền chậm trong ít nhất 60 phút với tốc độ không quá 10 mg/phút.

Tài liệu tham khảo

2. Cảnh giác dược, “Độc tính trên thận liên quan đến sử dụng Vancomycin phối hợp với Piperacillin/Tazobactam: Cập nhật bằng chứng mới từ y văn”
3. Dược thư Quốc gia 2022
4. Hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong lâm sàng tại Bệnh viện Bạch Mai 2023
5. Quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 02/3/2015 Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh”
6. Quyết định số 2388/QĐ-BYT ngày 12/08/2024 Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành tài liệu chuyên môn “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh thận mạn và một số bệnh lý thận”
7. American Society of Nephrology, (2022), “Drug-Induced Acute Kidney Injury”
8. PubMed Central, (2016), “Review of vancomycin-induced renal toxicity: an update”
9. Sanford Health Care Aminoglycoside Dosing Guideline (2020)
10. Uptodate 2024, “Vancomycin: Parenteral dosing, monitoring, and adverse effects in adults”
11. Wiley Periodicals, Inc. (2017), “The Nephrotoxicity of Vancomycin”

11.  Wolters Kluwer Health, Inc. (2019), “The clinical efficacy and safety of vancomycin loading dose”

12. Yoon JG, Huh K, Sohn YM, Park HJ, Na SJ, Jeon K. (2021), “Effect of vancomycin loading dose on clinical outcome in critically ill patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia”